Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 нед. после оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации) и питающиеся маточным секретом.
Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, фторсодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и др.), никотин.
Тератогенное действие может развиться от начала 4-й до конца 8-й недели беременности и приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению аномалий внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности (от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются в период приема лекарственного средства).
Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной женщине препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 и старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации лекарств, дозы препарата, длительности его назначения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока.
По степени опасности развития тератогенного эффекта лекарственные средства делят на 3 группы. К 1-й группе веществ, чрезвычайно опасных для развивающегося плода и поэтому абсолютно противопоказанных беременным женщинам, относятся: талидомид (контерган), антифолиевые препараты (метотрексат, три метоприм), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства.
Прием последних рекомендуют прекращать не менее чем за 6 мес. до планируемой беременности. Ко 2-й группе несколько менее опасных для плода средств относят лекарства, назначаемые больным эпилепсией, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, и некоторые другие.
«Справочник педиатра по клинической фармакологии», В.А. Гусель
Хронически протекающие заболевания, безусловно, являются фактором, предрасполагающим к возникновению тератогенного эффекта, однако велика и потенциальная опасность тератогенного действия самих лекарственных средств этой группы, к которой принадлежат: противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал, вальпроевая кислота), алкилирующие противоопухолевые препараты (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), пероральные противодиабетические средства (бутамид, букарбан, цикламид, глибенкламид, хлорпропамид, глибутид), а также этанол, прогестерон. К 3-й…
Дозирование лекарств В соответствии с частотой и тяжестью нежелательных реакций, возникающих при назначении лекарств новорожденным, фармакологические средства делят на 3 группы: показанные (1-я), применяемые с осторожностью (2-я) и противопоказанные (3-я) новорожденным. Реакция на лекарственное вещество организма детей разного возраста зависит от такого большого количества факторов, что a priori непредсказуема. В связи с этим дозирование лекарств…
Для решения вопроса о возможном действии лекарства на вскармливаемого грудным молоком ребенка важно знать: величину показателя отношения концентрации препарата в молоке к таковой в плазме крови матери; при коэффициенте больше единицы опасность нежелательного влияния на ребенка сильнодействующих веществ вполне реальна (величины коэффициента для некоторых препаратов и метод ориентировочного расчета показателя для лекарств с неизвестным коэффициентом…
Ниже представлены величины показателя молоко/плазма крови для некоторых часто применяемых лекарственных средств: Ацетилсалициловая кислота 0,6…1 Бутадион 0,1 Неодикумарин 0,15 Карбамазепин 0,4…0,7 Фенобарбитал 0,7 Тиопентал-натрий 1 Хлоралгидрат 0,5 Сибазон (диазепам) 0,1 Мепротан (мепробамат) 2…4 Спирт этиловый 1 Имизин 0,1…0,5 Лития карбонат 0,3…0,7 Дигоксин 0,85 Метотрексат 0,1 Аминазин 0,3…0,5 Хинидин 0,1…0,2 Левомицетин 0,55 Циклосерин 0,7 Эритромицин 2,75…
Если пренебречь показателями жирорастворения и связывания лекарственного средства с белками плазмы крови, то можно приблизительно рассчитать коэффициент для лекарственного средства. Он необходим для подсчета той части суточной дозы назначенного матери лекарственного средства, которую может получить за сутки вскармливаемый грудью ребенок. Для расчета необходимо знать рКа препарата и использовать известные величины рН крови и грудного молока….
Отдельные токсические вещества при поступлении в организм животных вместе с кормом или в результате обработок могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию животных, вызывая эмбриотоксическое, тератогенное, гонадотоксическое действие. По этой причине токсические вещества, которые могут поступать в организм животных с кормом постоянно или в течение определенного периода, должны подвергаться исследованию на эмбриотоксичность, тератогенность и гонадотоксичность. Также целесообразно исследовать на наличие этих действий некоторые лекарственные препараты и премиксы, если их используют многократно.
Эмбриотоксическое действие . Это способность исследуемого веществa отрицательно действовать на развивающиеся эмбрионы. В медицинской токсикологии эмбриотоксическое действие изучают на самках белых крыс, которым в течение всей беременности вводят внутрь через зонд или дают с кормом препарат. На 17-19-й день беременности, начало которой устанавливают по результатам исследования вагинальных мазков, крыс убивают, подсчитывают число плодовместилищ, желтых тел в яичниках, живых и мертвых плодов. Сравнивая результаты этих исследований в опытной и контрольной группах, устанавливают степень эмбриотоксической активности препарата. Часть беременных крыс из опытных групп оставляют для родов, при этом учитывают продолжительность беременности, число плодов, их массу, длину туловища новорожденных крысят, их развитие (увеличение длины и массы за определенный срок, время открытия глаз, покрытия шерстью, начала самостоятельного передвижения по клетке и поедания корма). Кроме того, учитывают выживаемость крысят, распределение их по полу. При этом отмечают: избирательную эмбриотоксичность - эффект проявляется в дозах, не токсичных для материнского организма; общую эмбриотоксичность - проявляется одновременно с развитием интоксикации организма матери; отсутствие эмбриотоксичности - эффект не отмечается при признаках интоксикации материнского организма (Медведь, 1968).
Каких-либо методических подходов к определению эмбриотоксических свойств препаратов ветеринарного назначения нет.
На первых этапах, по-видимому, целесообразно в качестве модели использовать также белых крыс, так как опыты на сельскохозяйственных животных затруднительны из-за продолжительных сроков беременности и сравнительно небольшого числа особей в помете (за исключением свиней). В том случае, если будет установлено, что исследуемые соединения обладают общей или избирательной эмбриотоксичностью, ставят опыты на животных, и прежде всего на свиньях. Препараты в зависимости от их целевого назначения и способа применения целесообразно давать с кормом, вводить внутримышечно или наносить накожно
Тератогенное действие . Это такое действие, при котором нарушается формирование плода в период его эмбрионального развития. Проявляется оно в виде уродств. Тератология как наука получила развитие после случаев с талидомидом- лекарственным препаратом, широко применявшимся беременными женщинами в Западной Европе в качестве снотворного и седативного средства. В результате было зафиксировано рождение детей с врожденными пороками развития.
В медицинской токсикологии тератогенное действие пестицидов определяют на белых крысах. Для этого препарат животным вводят внутрь через 1 день в течение всей беременности. Часть животных опытных групп убивают на 17-20-й день беременности, часть оставляют до родов. При вскрытии убитых крыс определяют среднее число желтых тел на одну самку, нормально и не нормально развивающихся зародышей, а также резорбтированных плодов.
При естественных родах учитывают число родивших самок, народившегося потомства, в том числе мертворожденных, устанавливают среднюю массу потомства, длину туловища, конечностей и другие морфологические особенности (Медведь, 1969).
Тератогенное действие препаратов на сельскохозяйственных животных не изучают.
При проявлении тератогенного эффекта возможны следующие уродства: отсутствие головного мозга (анэнцефалия); недоразвитие головного мозга (микроцефалия); повышенное содержание цереброспинальной жидкости в желудочках головного мозга (гидроцефалия); мозговая грыжа (энцефалоцелия); расщепление первых дужек позвонков (спина бифида). Кроме того, возможны анормальности в других органах: отсутствие глаз (анофтальмия); наличие одного глаза (циклопия); заячья губа; волчья пасть; отсутствие конечностей (перамилия); отсутствие хвоста; укорочение хвоста и др.
Гонадотоксическое действие . При изучении гонадотоксического действия устанавливают влияние исследуемого препарата отдельно на половую сферу самок и самцов. Опыты проводят на белых крысах. На самках исследуют действие препарата на эстральный цикл и овогенез, на самцах - на подвижность, морфологию, резистентносгь спермиев и сперматогенез.
Эстральный цикл определяют, исследуя мазки из влагалища. Для этого глазной пипеткой вводят во влагалище подогретый физиологический раствор (2-3 капли), несколько раз пропускают его через пипетку, а затем вводят обратно во влагалище. После этой процедуры с помощью предметных стекол готовят мазки из влагалища, фиксируют их над пламенем и окрашивают в течение 1 мин 1%-ным водным раствором метиленовой сини. Мазок просматривают под микроскопом при малом увеличении.
Различают следующие основные стадии эстрального цикла:
фаза проэструса (предтечки) продолжается несколько часов и характеризуется преобладанием в мазках эпителиальных клеток;
фаза эструса (течки) продолжается 1-2 дня. В этой стадии в основном присутствуют ороговевшие полигональные клетки (чешуйки);
метэструс (послетечка) имеет длительность 1-2 дня и характеризуется присутствием наряду с чешуйками эпителиальных клеток и лейкоцитов;
фаза диэструса (фаза покоя между течками) характерна присутствием лейкоцитов и слизи. Продолжительность этой фазы равна половине всего цикла.
Изменение продолжительности стадий эстрального цикла или характера клеток на различных его стадиях является показателем действия исследуемого вещества.
Для изучения действия химического вещества на овогенез готовят гистологические срезы из яичников и определяют стадии развития фолликулов в опытных и контрольных группах животных.
При изучении гонадотоксического действия препаратов на самцов определяют соотношение подвижных и неподвижных фирм спермиев, наличие патологических форм, их резистентность и фазы сперматогенеза (Медведь, 1969).
Мутагенное действие . Некоторые химические вещества нарушают передачу генетической информации, вследствие чего возможно появление мутантов - особей с признаками, не свойственными данному виду. Поэтому изучение мутагенных свойств пестицидов и других химических веществ - один из необходимых этапов токсикологического исследования. В ряде стран с этой целью используется скрининговый тест - тест Эймса. В качестве тест-организма используются отдельные штаммы бактерий группы сальмонелл, высокочувствительных к химическим мутантам. При наличии потенциальной мутагенности у исследуемого химического вещества происходит расщепление генов и резко возрастает количество колоний на плотной питательной среде. Однако мутагенность химического вещества, выявленная с помощью этого теста, не может быть признана абсолютной, так как высшие животные имеют мощные защитные системы, которые предохраняют клетки, ответственные за передачу генетической информации, от воздействия внешних факторов, в том числе и химических веществ. Во многих случаях под действием ферментных систем химическое вещество может быть детоксицировано, прежде чем оно достигнет «мишени».
Диоксин – это ядовитое вещество, обладающее сильным иммунодепрессантным, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Риск заражения есть даже при осуществлении обычных бытовых процессов – кипячении водопроводной воды, стирке белья и употреблении блюд из жирного мяса.
Попадая с водой, пищей или воздухом в организм человека, яд вызывает серьезные нарушения процессов обмена, деления клеток, работы иммунной и эндокринной систем. Он стимулирует развитие злокачественных опухолей, пагубно воздействует на репродуктивную сферу у мужчин и женщин, поражает эмбрионы и становится причиной уродств и недоразвитости новорожденных.
Что такое диоксин?
Диоксины – группа сложных соединений, относящихся к хлористым производным органической химии. Это экотоксикант – вещество, образующееся исключительно в результате деятельности человека и противоестественное для окружающей среды. Относится к группе ксенобиотиков и является синтетическим кумулятивным ядом – накапливается в жировых клетках организма и очень медленно выводится. Период полураспада – от 7 до 11 лет.
Скопление яда в организме крайне отрицательно влияет на здоровье и приводит к тяжелейшим заболеваниям – раку, мутациям эмбрионов, хлоракне, поражениям печени, «химическому СПИДу».
Доза яда, вызывающая летальный исход, в тысячи раз меньше летальной дозы некоторых отравляющих веществ, применяемых в условиях боевых действий – например, зарина, зомана, табуна.
Образование и механизм токсического действия
Диоксины выделяются в результате взаимодействия хлористых соединений с органическими при высоких температурах. Чаще всего подобное происходит в промышленности – яды появляются в отходах и сточных водах предприятий металлургической, целлюлозно-бумажной, химической отрасли.
Известным примером глобального выброса диоксинов стала техногенная катастрофа в 1976 году в итальянском городе Севезо, на одном из химических предприятий которого произошел выброс облака яда в окружающую среду. В результате много лет после катастрофы в близлежащих городах рождались дети с болезнями и мутациями, а число патологий и смертность увеличились в разы.
Хлорфенольные пестициды часто используют для обработки растений от вредителей, а также для дефолиации. Если загорится лес, обработанный такими гербицидами, в атмосфере значительно увеличится концентрация диоксинов. Примером является дефолиация лесов во время Вьетнамской войны, когда после применения смеси синтетического происхождения Agent Orange пострадало целое поколение вьетнамцев.
Кроме того, по всему миру до сих пор существует много несанкционированных свалок. При сжигании техногенного мусора в воздух попадает большое количество отравляющих веществ.
Образуются ли диоксины при кипячении воды?
При кипячении чистой природной воды количество образующихся ядовитых веществ ничтожно мало. Оно гораздо выше при использовании воды из-под крана, содержание хлора в которой достаточно велико. Образование диоксинов при ее кипячении влечет за собой плохое самочувствие, слабость, снижение иммунитета.
Пути проникновения в организм
Диоксин поступает в организм человека с воздухом, водой и пищей, практически не имея преград. При вынашивании ребенка он попадает с плацентарной жидкостью. Значительное превышение уровня опасного соединения обнаруживается в воздухе городов и поселков, окружающих промышленные предприятия и находящихся на крупных автострадах. Лучшая среда для оседания этого вещества – жировые клетки.
Самые распространенные источники токсина среди пищевых продуктов:
- жирное мясо (свинина, баранина и др.);
- куриные яйца;
- жирная рыба (сельдь, сом и т. д.);
- молоко и молочные продукты;
- листовые растения.
Кроме того, при стирке хлорсодержащие средства контактируют с органическими соединениями на одежде, вследствие чего образуются яды.
У вещества нет запаха и вкуса, оно прозрачно, поэтому очень сложно понять, что произошло отравление.
Признаки интоксикации
В повседневной жизни, при отсутствии техногенных катастроф, диоксины накапливаются в человеческом организме долгие годы. При отравлении ими, носящем хронический характер, наблюдаются:
- Появление хлоракне – специфических воспалений кожных покровов.
- Нарушение работы эндокринной и нервной систем.
- Поражение покровов тканей и оболочек внутренних органов.
При значительном количестве отравляющего вещества появляются симптомы острой интоксикации:
- В течение первых 2-4 дней – слабость, головокружение и легкая тошнота.
- Покраснение и зуд кожи, возникновение рубцов в массовом порядке, хлоракне, пигментные пятна на веках и за ушами.
- Постоянная головная боль, ухудшение зрения.
- Снижение аппетита и, как следствие, потеря до трети массы тела.
- Сильная раздражительность, сонливость.
- Кашель, одышка, отхождение мокроты.
- Замедление регенеративных процессов кожных покровов: появившиеся раны на коже практически не заживают.
- Сильная отечность лица.
Если рассматривать каждый из симптомов в отдельности, легко можно перепутать отравление диоксинами с другими заболеваниями. Для установления правильной клинической картины необходимо обращать внимание на все признаки в совокупности.
Медицинская помощь при отравлении
Важно! Специфического антидота к диоксинам не существует.
Одна из особенностей отравления диоксинами – неуникальность симптомов. В домашних условиях сложно определить, что причиной плохого самочувствия являются именно эти вещества. Поэтому прежде всего необходимо немедленно отвезти пострадавшего в стационар для сдачи анализов.
Последствия воздействия диоксина на организм
Отравляющее вещество не только самостоятельно вмешивается в нормальную работу клеток, повреждая их ферменты, но и усиливает действие прочих токсинов – нитратов, хлорфенолов, и ртути. Организм становится более восприимчивым к воздействиям ионизирующей радиации.
Основные последствия интоксикации:
- Снижение иммунитета из-за нарушения деления клеток, вплоть до «химического СПИДа».
- Развитие злокачественных опухолей.
- Сбои в работе эндокринной системы, расстройство процессов обмена.
- Увеличение риска бесплодия либо появления детей с серьезными проблемами развития и даже мутациями.
Профилактика отравлений
Появление диоксинов связано с повсеместным загрязнением окружающей среды. Особенно опасны массовые сжигания пластмасс и загрязнение воды отходами предприятий. Избежать контакта с ядами невозможно, но можно снизить риск их поступления в организм.
Профилактические меры:
- Продукты растительного и животного происхождения желательно выбирать из ассортимента фермерских предприятий, расположенных в экологически чистых районах.
- Отказаться от приобретения продуктов питания импортного происхождения из-за большого количества нитратов и консервантов.
- Снизить употребление жирной пищи (свинины, сельди и т.п.).
- В домашних условиях не использовать для питья хлорированную воду.
- Избегать выбора места жительства рядом с заводами или фабриками, а также вблизи полигонов бытовых отходов.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20-30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24-48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими , как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в ~ 25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3-5 лекарств. Использование 3-5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16-20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка - при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро-, нефро-, гепато-, гемато- или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков , т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно-кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков . Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1-2 неделю беременности) и образования плаценты (3-6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
антибиотики. Ввиду частых осложнений беременности различными инфекционными процессами антибиотики являются одними из наиболее часто назначаемых беременным лекарственных средств.
Весьма опасными для эмбриона и плода человека являются антибиотики группы тетрациклина. Эти антибиотики накапливаются в повышенных концентрациях в скелете плода, что сопровождается некоторым отставанием роста. Накопление препарата в зачатках молочных зубов плода приводит к массивному кариесу зубов у ребенка 1-го года жизни. Антибиотики группы тетрациклина противопоказаны во все периоды беременности.
Левомицетин (хлорамфеникол) опасен для плода из-за развития у новорожденного так называемого «серого синдрома», обусловленного функциональной незрелостью печени плода. Другая опасность применения этого антибиотика у беременных заключается в возможности развития у новорожденных лейкопении и гипопластической анемии вследствие влияния левомицетина на процессы гемопоэза (кроветворения). В связи с этим применение левомицетина при беременности специалистами не рекомендуется.
Сульфаниламидные препараты. Эти лекарственные препараты легко проникают через плацентарный барьер и очень медленно выделяются из организма плода. Сульфаниламиды длительного действия обладают способностью активно связываться с белками плазмы крови, вследствие чего отмечается повышение в крови концентрации свободного билирубина, а это может привести к развитию у плода и новорожденного ядерной желтухи. Во время беременности сульфаниламиды (только короткого действия) специалисты рекомендуют применять с большой осторожностью и только по строгим показаниям.
Производные нитрофурана не обладают ни тератогенным, ни эмбриотоксическим свойствами. Однако в высоких дозах могут вызвать гемолиз (разрушение эритроцитов - красных клеток крови) у плода и новорожденного.
Метронидазол активно проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода в концентрациях, близких к таковым у матери. Большинство специа- листов-гинекологов не рекомендует использовать его в I триместре беременности.
Противогрибковые препараты. Из лекарственных препаратов этой группы с точки зрения отрицательного воздействия на плод наибольшего внимания заслуживают леворин и гризеофульвин. Леворин в условиях эксперимента проявлял слабые тератогенные свойства, в связи с чем его не следует использовать в I триместре беременности. Гризеофульвин в опытах на животных проявлял более выраженное, чем леворин, тератогенное действие, поэтому он считается противопоказанным при беременности.
Гормоны поджелудочной железы и синтетические сахаропонижающие средства. Инсулин вслед
ствие своей высокой молекулярной массы не переходит через плаценту и поэтому не может оказывать повреждающего действия на плод. В противоположность инсулину лечение сахарного диабета пероральными антидиабетическими препаратами (бутамид, хлорпропамид и другие), по данным ряда специалистов, противопоказано, так как они активно переходят через плаценту и оказывают тератогенное действие.
Антикоагулянты непрямого действия (варфа- рин, неодикумарин, фенилин и другие) переходят через плаценту и вызывают явления гипокоагуляции крови у плода, что весьма опасно с точки зрения возникновения кровоизлияний в центральной нервной системе во время родов. Антикоагулянты непрямого действия обладают слабыми тератогенными свойствами. Поэтому эти препараты не следует использовать в ранние сроки беременности и перед родами, а при наличии показаний они должны применяться в течение короткого времени и под строгим контролем коагуляции крови.
Антигипертензивные средства группы рауволь- фии (резерпин и другие). При длительном введении этих препаратов матери у ее новорожденного могут наблюдаться явления сонливости, брадикардии, гипотермии, а также возникновение типичного «ре- зерпинового ринита» вследствие отека слизистых оболочек полости носа.
Гипотиазид, фурасемид вызывают тромбоцитопению плода и новорожденного.
Транквилизаторы. Из группы транквилизаторов наиболее изучены диазепам (сибазон) и мепробамат. Оба препарата проходят через плаценту. В организме плода диазепам инактивируется незначительно из- за ограниченных возможностей клеточных микро-
сом печени. Мепробамат, диазепам, элениум в I триместре беременности из-за слабо выраженных тератогенных свойств применять не рекомендуется.
Кофеин - слабый мутаген и тератоген. Может оказывать на зародыш эмбриотоксическое действие.
Противосудорожные средства. Наибольшего внимания с точки зрения тератогенного эффекта заслуживают дифенин, триметин, гексамидин, карба- мазепин и вальпроат натрия. Указанные препараты не рекомендуется назначать женщинам в I триместре беременности.
Салицилаты проникают через плаценту, обнаруживаются в крови плода и в амниотической жидкости. Тератогенное действие салицилатов у человека полностью не доказано. Однако назначение салицилатов в клинике может сопровождаться возникновением у новорожденного таких осложнений, как геморрагии (кровоточивость тканей) и развитие ядерной желтухи вследствие гемолиза. Поэтому ацетилсалициловую кислоту и содержащие ее препараты не рекомендуется назначать в I триместре беременности.
Анальгин, фенацетин мутагенны, тератогенны, могут вызвать перенашивание беременности, слабость родовой деятельности. Их применение в I триместре и в родах нежелательно. Индометацин способен вызывать преждевременное закрытие Ботталова протока, что приводит к недостаточному насыщению крови кислородом и развитию у плода стойкой легочной гипертензии. Такие дети часто погибают от респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим многие гинекологи считают применение индометацина при беременности нежелательным.
Антигистаминные препараты активно переходят через плацентарный барьер. Димедрол, супрастин, пипольфен тератогенны при применении в ранние сроки беременности. Противопоказаны в I триместре. Кетотифен может вызвать блокаду рецепторов гистамина и развитие умственной отсталости у ребенка.
Тиреостатические препараты группы тиоурацила при беременности переходят через плаценту и оказывают на щитовидную железу плода действие, аналогичное таковому у взрослого человека. Блокируя синтез тироксина в щитовидной железе плода, они снижают продукцию тиреоидных гормонов, активируя образование тиреотропного гормона гипофиза, что приводит к увеличению размеров щитовидной железы плода и рождению ребенка с врожденным зобом. Снижение функции щитовидной железы плода отрицательно отражается на развитии его центральной нервной системы, что в дальнейшем приводит к умственной отсталости ребенка. Поэтому использование этих препаратов для лечения беременных во многих клиниках считается противопоказанным.
Витамины: ретинол, тиамина бромид, рибофлавин, пиридоксин, фолиевая, аскорбиновая, никотиновая кислоты, эргокальциферол, альфа-токоферол. Избыточное введение (сверхвысокие дозы) любого из этих витаминов может оказать эмбриотоксический и тератогенный эффект. В профилактических и лечебных дозировках они могут назначаться во все сроки беременности.
***
Скипидарные ванны могут быть прекрасной альтернативой небезопасному для будущих детей лечению заболеваний беременных фармакологическими средствами. Читайте об этом в главе «Скипидарные ванны для беременных».